細胞の分子生物学 3章 タンパク質

担当：大林
参加者：6名

[議論点]
なぜ酵素の多くは汎用性を持たなかったのか？
（汎用性が高ければ遺伝子数を少なくできる）

1. 制御の考え方
・酵素の特異性が高い：酵素が反応の詳細を決める
・酵素の特異性が低い：場所が反応の詳細を決める

2. 汎用性が高い酵素の長所
・酵素の種類が減り、シンプルなシステムになる
・機能を相補しやすい
・汎用性が高い方が良い状況
　・遺伝子の種類を減らす進化圧
　・遺伝子の種類が多いと遺伝（ゲノムのコピー）のコストが高い
　・バクテリアで顕著だが、哺乳類以外全般に卵は数で勝負。（哺乳類は少数精鋭方式）

3. 汎用性が高い酵素の短所
・複数の対象にドッキングする必要がある
　・対象が増えると、タンパク質設計難易度が上がる。
　・タンパク質のサイズを大きくするのが一案だが、サイズにも制限がある。
・反応の調整
　・触媒する複数の反応のうち個別に調節できない。
　→量の調節ではなく、修飾で各々の機能を調整する
　　→オプションのつけ過ぎは、構造的には不安定になりそう
　　→特異性の高い酵素ならば、量と修飾の2重の制御が可能

4. 生存戦略
・特異性が高い → 機能の高度化 →競争に有利

・特異性が低い → 遺伝子数が少ない → 世代時間が短い →競争に有利（Bacteriaなど）

・特異性が低い → 想定外に対応できる？ → 天変地異で絶滅しないかも（植物など）

結論：
機能の高度化に特異性を上げる必要があるが、汎用性が有用な側面もあるだろう。

細胞の分子生物学 2章 細胞の化学と生合成

担当：大林
参加者：6名

[議論点]
脂肪の方が貯蔵効率が良いならなぜ全ての糖を脂肪として貯蔵しないのか？

1. 貯蔵効率と貯蔵量（p79)
・（エネルギー）グリコゲン2g = 脂肪1g
・（水を含めた重量）グリコゲン6g = 脂肪1g
・（貯蔵量）・グリコゲン：1日分、脂肪：1ヶ月分

2. 貯蔵場所
・グリコゲン：肝臓・筋肉など（供給先の近く）
・脂肪：脂肪細胞

3. 運搬
・グリコゲンは水を結合している（p79）

・水に溶けやすいので、運搬しやすい

・グルコースしか使えない組織（神経組織）もある。（p87）

4. 分解
・どちらもアセチルCoAに分解される（p81）
・相互変換（p81）
　・糖→脂肪酸（Easy）
　・脂肪酸→糖（Difficult）
・分解効率の違いか合成効率の違いか
　・分解効率が異なる場合
　　・糖分解：Easy
　　・脂肪分解：Difficult →脂肪を落とすダイエットは大変なので、脂肪は分解しにくいと予想

5. エネルギー貯蔵以外の特徴
・グリコゲンの特徴
・脂肪の特徴
　・断熱材（水の動きを制限する）
　・安定的に保存できる（消化が大変であることの利点）

結論：
糖の方がエネルギーとして使いやすいので、全て脂肪にはできない。

細胞の分子生物学 1章 細胞とゲノム

担当：大林
参加者：6名

[議論点]
なぜDNAとRNAで1種類だけ塩基が異なるのか

1. DNAとRNAの塩基が異なる理由を考える
・TとUの合成のしやすさに違いがあるのではないか。
　・合成しやすい化合物は壊しやすい。→大量合成、大量分解が必要なRNA向き。
　・DNAは壊れにくい方が良い
・情報の流れ：DNA → RNA → タンパク質
　・タンパク質合成にUの存在が有利な可能性

2. DNAとRNAで1文字だけ異なるのは何故か?
・一文字異なれば、分子として区別するのに十分。
　・DNAとRNAの区別の必要性
　　・原本(DNA)を保護
　　・役割の違い

・無闇に違いを増やしたくない。

・共通部分が多い方が合成経路が簡潔で良い

3. なぜACGではなく、Tが異なるか？
・部分構造
　・Tには水素結合に直接関与しない、CH3がある。
　・CH3の有無で構造の自由度が変わる。
・全体構造
　・水素結合の数(3 or 2)：少ない方が自由度が高い。AかTが良い。
　・環の数(2 or 1)：少ない方が合成がシンプルで、アレンジしやすい。CかTが良い。

細胞の分子生物学 11章 小分子の膜輸送と, 膜の電気的性質

担当：菅野
参加者：6名

[概要]
　生体膜の脂質二重層は極性分子の通過の障壁となるため、内外で濃度差や電位差を作り出すことができる。その調節には輸送体とチャネルが使われている。輸送体は能動的・受動的に小分子を輸送する物がそれぞれ存在する。輸送体の能動輸送ではエネルギーが必要であり、ATPなどを用いて輸送する。一方チャネルは受動的にしか輸送しないが輸送体よりもはるかに効率が良い。チャネルの大半はイオンチャネルで高い選択性がある。

[議論点]
輸送タンパク質からその細胞での機能を推定することはできるか。また、膜タンパクの解析にはどのような難しさがあるか。

小器官に関して機能推定可能かを議論する。

1. 機能の推定は可能か
・輸送タンパクの種類と個数が分かれば、少なくとも入力と出力に関しては推定できる。( f(x) = y )
→ただし、種類が同じでも機能が違う場合推定を誤る。

・内部を見ているわけでないため、内部機構や内部で固有の分子があったとしてもその部分は推定できない。

・1つの小器官に注目しても他との相互作用も含めて考えないと機能が推定できない可能性がある。

この議論の難しいポイント：何がわかったら「機能」と言えるか

2. 膜タンパク質の解析の難しさの影響
・1つに機能を特定できない可能性
・入れ子であるような場合、推定が難しい( f(x) = y → g(y) = z → h(z) = x → f(x) = y → ...)
・細かいレベルで機能を理解しようとするには難しい

[まとめ]
　小器官などの膜で閉じたものの内部構造を知ることはできないが、外部の輸送タンパク質が分かれば大まかに機能を理解することは可能と考えられる。しかし他との相互作用も含めて考えないとわからない可能性がある。また膜タンパク質の解析が難しいことで機能推定は容易ではない。

細胞の分子生物学 10章 膜の構造

担当：近藤

参加者：6名

[概要]

   生物における反応は化学反応が主である。この化学反応は溶液中で起こるが、溶液と器官を隔てるものが細胞膜である。細胞膜は主にリン脂質分子が親水部分を外側に向け結合した脂質二重層と、物質の出入りや細胞の形を維持するために用いられる膜タンパクから構成される。

[議論点]

膜があるかないかで生物か非生物かを分けることは妥当と言えるのか。

議論のポイントとしては、

1. 現在の生物と定義されているものとされていないものについてどのような違いがあるか
2. そのほかに生物であることを定義するために用いられている指標はあるか

といったことが挙げられた。

1. 生物と非生物について

まずは、生物と非生物について、あげた。

非生物としてはウイルスやプラスミド、ロボットが挙げられた。

膜という定義だけでは、ロボットが膜をまとったら生物になり得るという意見もあった。


2. 生物の定義生物の定義は簡単に決めることができるものではないが、遺伝子数や自己修復・代謝経路を持つか・自己複製 といった視点が挙げられた。

このほかにも、チューリングテストでの問題や同一機能を持つロボットは生物かといった、”機能”に着目し生物と定義することへの懸念事項が挙げられた。

この中で、自己複製 self-reproduction については深掘りをした。

その結果、生物とは、同じ種で self-reproduction が可能であるものと言えるのではないかとの意見がでた。(一方で、キメラやハイブリッドなど判例があるので、この定義も難しいものではある。)

また、”機能”という側面で見ると、膜は中のものが勝手にそとに出ないようにするものであると言える。

この観点から、膜を持つということは特徴についての定義ではなく、機能についての定義とも言えるだろう。

[まとめ]

まず、膜があるかないかだけで生物か非生物かを分けることは妥当でない。

一方で、非生物と生物の間に中のものが勝手に出ていかないという機能的な差があることは明らかである。

そして、膜以外の機能的な差としては、自己複製と自己修復が挙げられ、特に自己複製については大きな差が見られるのではないかという考察をした。

細胞の分子生物学 9章 細胞の可視化

担当：辻本

参加者：6名

[概要]
　細胞の機能を知る上で、その構造を知ることは不可欠である。肉眼では観察できないような構造を光学顕微鏡や電子顕微鏡を用いることで可視化することができる。光学顕微鏡では、蛍光タンパクなどを用いて細胞内の動態の観察を行うことができ、電子顕微鏡を用いれば、より高分解能の実現が可能となる。

[議論点]
細胞のダイナミクスを高解像度でとらえるために何が必要か

　ここでは、細胞のダイナミクスをとらえることをタンパク質の輸送や分子の動きなど、5nmほどのものを観察することと定義した。

　電子顕微鏡では、高分解能を実現できるが、電子を用いるため真空中でなければ利用できず、様々な試料の調整が必要となる。これでは生きた細胞内の動態を細かく観察することはできない。それに対し、光学顕微鏡では、電子顕微鏡のような高分解能を実現することはできない。

　まずはじめに、光学顕微鏡と電子顕微鏡のメリットとデメリットについて議論した。

[光学顕微鏡]

・調節の幅が広い。(拡大率が広い)

・生きている状態の観察が可能。

・色々な標識を行うことができる。

・分解能が電子顕微鏡に比べて低い。

・発光タンパクが大きい。

[電子顕微鏡]

・分解能が高い。

・真空中でないと電子を利用することができない。→生きた状態の維持ができない。

・標識しづらい。

　ここから、これらの顕微鏡の改良方法について議論した。

[光学顕微鏡]

・波長を短くして分解能を上げる。→波長が短くなるとエネルギーが大きくなるため、分子の損傷や大規模な移動が生じてしまう。

・発光タンパクを小さくしたり、発光方向をレーザー分子のようなものを用いたり、他方向の光を制御したりして、一方向に定めることで、分子の向いている方向や回転の状態などを読み取る。

・AFMを用いれば作った基盤上でタンパク質の動きを追うことが可能。

[電子顕微鏡]

・時系列に沿った複数の試料を用いたり、瞬間冷凍や瞬間解凍技術を使用して、ダイナミクスを実現する。

　他にも細胞シミュレーションを用いれば、分子レベルでダイナミクスをシミュレーションすることが可能である。その上で、顕微鏡技術とシミュレーション技術のギャップを両方向から埋めることが重要である。

[まとめ]

　細胞のダイナミクスをとらえるために、光学顕微鏡では、蛍光タンパクの方向性や大きさを小さくするというような改良方法が挙げられる。電子顕微鏡では、試料の扱い方の見直しを図ることで細胞のダイナミクスの観察が実現可能であると考えられる。また、より精度の高い観察を行うために、顕微鏡技術とシミュレーション技術の改良を双方向から行う必要がある。

細胞の分子生物学 8章 細胞，分子，生体システムを解析する 6節，9章 細胞の可視化(一部)

担当：川上
参加者：7名

[概要]
　細胞機能の定量化のために数学的な解析が必要である．タンパク質などの濃度に関する微分方程式の解析により継時変化や細胞機能の頑健性などを導出することができる．確率論的なモデルや統計的解析も重要である．
　細胞を光学顕微鏡で観察する際には顕微鏡法の選択や蛍光色素などでの標識が重要である．

[議論点]
組織などの大きな構造は数学的に記述可能か，またエージェントベースモデルを用いるとどのような有益な情報が得られるか

　教科書にあるように，細胞中のタンパク質の濃度のような小さいスケールのものはモデル化できるが，より大きな組織についてモデル化できるかという疑問から，心臓を例に組織のモデル化について検討した．また，数学的な記述の手法としてエージェントベースモデルは他の表し方と比べてどのような点が有用なのかという点について検討した．

　心臓をモデル化する場合，他の器官(脳など)や外的要因(酸素濃度，機構など)について考慮するか，または心臓を構成する細胞の仕組みに還元してモデル化するかといったことに関して議論した．

　心臓の脈拍についてモデル化することを考える場合，外的要因が脈拍にどのように影響するか，その要因を変数とした関数を求めることで脈拍をモデル化できると考えた．そのような関数は漸化式や一般式により表されるが，一般式を求めることは困難であることも多く，また内部のメカニズムについて考察するためには解析可能な式の形にする必要がある．しかしそれでも外的要因の影響を正しく捉えられていれば，End-to-Endな予測が可能で有益な場合もある．

　また，脈拍を心臓の細胞の仕組みに還元してモデル化する場合，エージェントベースモデルの利用が考えられる．エージェントベースモデルにおいては，観察結果に合う振る舞いを得るために一つ下の階層のエージェントについてモデル化する(例えば心臓の振る舞い(脈など)を生み出すための細胞(群)のモデル化)．下層の仕組みをモデル化することで上層の振る舞いが再現できた場合，それは下層のモデルが正しいことを支持する．このようにエージェントモデルは構成論的にモデルを構築するため，上層で発生する現象が下層のどのような性質に基づくのか，メカニズムについて考察することができる．

　これらを比較すると，変数同士の関係式を求める手法では，内部に複雑なメカニズムを有していても最終的には何らかのパターンに収斂していくような現象についてはEnd-to-Endなモデル化が可能である．しかしそのモデルの解釈性はモデルの立て方に依存している部分もある．エージェントベースのモデル化ではエージェントの設定の仕方によりメカニズムについての考察が可能である．ただしエージェントと集団の関係が何層にも階層化するとそれらを総合した結果は複雑となりうる．

[まとめ]

　組織などの大きな構造をモデル化する場合は何に着目してモデル化するかが重要であり，適切な要因に着目すればモデル化は可能である．エージェントベースモデルを用いると階層的な構造からなる現象についてメカニズムを考察することが可能である．